投资入门

肿瘤业务基本情况介绍：

公司将肿瘤业务放在体外，一方面是因为2017年是肿瘤检测的市场开拓期，在体外发展会更快；另一方面，肿瘤早筛项目还处于早期研发投入期，放在体外发展能够减轻公司的财务压力，更好地完成三年业绩对赌。

目前中晚期检测业务已经形成一定体量的收入规模，19年收入过亿。同时，肝癌早筛目前完成了5000人的前瞻性临床试验入组，临床上已经取得了比较可观的科研成果。今年将成为公司的重要转折点，今年会实现肝癌早筛项目的商业化落地，前期的研发投入即将迎来收获期。

肝癌早筛项目：18年4月完成了实验室阶段的技术构建，18年9月完成了回顾性实验的模型搭建并开展了小规模的回顾性临床实验进行验证。19年4月开始了5000人的前瞻性实验的入组，19年9月披露了5千人前瞻性队列的数据，贝瑞产品筛查出高危人群的转癌率是整个大队列（不区别高危低危）转癌率的10倍，也就是在19年的随访点观测到的整个大队列的转癌率在1%+，而贝瑞产品筛查出高危人群的转癌率是10%+，能够帮助临床的医生提前6-12个月筛查出肝癌高危人群并进行及早干预，有显著的临床意义。

1、关于肝癌早筛临床试验数据：去年基于2000多人的样本量披露的数据是灵敏度为93%，特异性为96%，根据目前的样本量数据是否有改变？

去年9月份的性能数据已经远超同行的数据，基本也接近技术极限。公司认为目前的临床性能数据已经能够在临床上获得认可并支持商业化落地。

18年几百人的回顾性临床试验数据：特异性95%，敏感度90%；特异性99%，敏感度87%；

19年9月份披露的灵敏度93%，特异性96%的数据是对前瞻性队列中2000多人的数据与金标准进行比照的回顾性实验结果。

全球不同企业开发肿瘤早筛项目的思路有所不同，贝瑞和国外的Grail等公司的思路更接近，都会做多组学非单一marker的技术模型搭建。国内同行更多会选取单一marker、单一甲基化或单一蛋白的技术路径。不同的技术路径都需要进行实验室的技术搭建和回顾性的临床实验验证。继续往后开展前瞻性实验验证的企业则很少，国内可能只有和瑞，国外Grail和Guardant Health合作开展了前瞻性实验，但可能由于是多癌种和泛人群，所以前期数据可能不太理想并未披露。

公司目前开展的肝癌早筛前瞻性临床试验，目的在于验证产品的筛查能够明显富集肝硬化人群中的肝癌患者，即筛查出的高危人群的转癌率能够明显高于自然转癌率。从19年9月份的实验数据来看，18年入组的4000多人到19年9月份已经过6个月的试访点，整个队列的肝癌转癌率在1.1%，换算到年转癌率基本是2.2%，与肝硬化人群中2%~3%的肝癌转癌率基本匹配，说明入组的人群选取是比较合适的。贝瑞的早筛产品在4000多人筛查出了40多人高危，其中有8个左右转癌，从前6个月的数据来看，早筛产品的筛查的高危人群转癌率是14.6%，达到自然转癌率的10多倍。随着随访的人数越来多越，随访的时间越来越长，公司今年在CSCO大会上能够披露的数据预计会更有代表性。如果今年CSCO大会能够正常开展，会协同促进肝癌早筛项目的商业化落地。

关于肝癌早筛论文发表进展：肝癌早筛的论文在春节前投稿了，后续需要修改，但受疫情影响修改后投稿发表会延后。论文主要由院士团队完成，肝癌早筛项目主要由王红良院士带领开展，希望能够发表一篇较好的论文。今年虽然有所推迟，但预计在CSCO之前会发表。

2、肝炎人群肝癌早筛项目进展。

肝炎早筛方面：目前正在设计肝炎入组的方案。

肝癌早筛项目最初的设计是针对肝硬化和肝炎人群设计早筛产品，旨在提高肝硬化和慢性肝炎人群的转癌率和生存率。最初的实验路径是计划入组4000人中一半为肝硬化人群、一半为肝炎人群；后来实验路径调整为先做肝硬化人群的早筛再拓展到肝炎人群。这一路径转换主要是由于乙肝病人的管理比较复杂，很多乙肝患者在临床上难以判断是单纯的乙肝还是既存在乙肝又存在肝硬化、肝纤维化。另外乙肝病人的依从性相对而言不如肝硬化病人高（肝炎通常要先转化为肝硬化再转化为肝癌，直接对肝炎病人进行筛查的高危比例可能会比较低，肝炎病人的依从性会相对较低。）

现在贝瑞计划先完成肝硬化人群的实验验证、商业化落地和IVD批件申请，后续再根据产品的落地情况在临床推广或者IVD批件的适应症上辐射拓展到肝炎人群，或者可以做成一个普适性的产品，例如在临床上医生对于不愿意做进一步核磁检查的肝炎病人可以建议做一个肝癌早筛检测来排查风险。

目前来看，针对肝硬化人群的肝癌早筛项目商业化基本没有问题，项目合作的18家临床中心的医生认可度和接受度都非常高，而且希望公司进行LDT模式后，对未入组的病人也进行筛查。

3、肝癌早筛产品对于现有筛查手段的替代性？

        在临床上除了开腹进行组织学的诊断，没有100%确诊肝癌的金标准手段，所谓的金标准只是临床诊疗指南建议对肝癌高风险人群开展的检查手段。

        与B超+甲胎蛋白筛查手段对比：肝硬化人群的依从性非常好，但是在B超+甲胎蛋白的筛查手段下确诊的肝癌病人80%开腹诊断80%已经是晚期，平均的术后生存期仅2年。

        与CT或核磁检测对比（临床上提高CT或核磁检测频率以实现筛查的可能性）：国内在临床上医生一般不会建议病人每6个月做一次CT或核磁，由于CT或核磁是有辐射的项目而且病人需要承担的检查项目费用也会相对较重，可能会涉及过度医疗的问题，因此医生或临床诊疗指南都未建议病人频繁进行CT或核磁检查。

        贝瑞开发的肝癌早筛产品主要目标是通过筛查出肝硬化人群中的高危病人，从而在临床上能早发现、早确诊、早干预，提高总体的生存率。肝硬化病人在筛查出高危后，医生可能会采取提高随访频次、缩短随访间隔、增加核磁检查等干预手段来提早发现确诊肝癌病人。

        具体来说，贝瑞在进行4000人前瞻性实验时，在入组会对所有肝硬化病人进行B超+甲胎蛋白检查且均提示非肝癌病人，但贝瑞的早筛产品提示有40多人存在高风险。在6个月后随访时贝瑞的项目团队会建议医生对病人这40多人进一步开展核磁或加强CT检查。40多人在B超+甲胎蛋白检查仍未提示肝癌，但核磁或加强CT检查发现有8人为0期或1期肝癌病人（肿瘤直径小于1cm），确诊病人能进行微创手术消溶肿瘤或开腹手术切除肿瘤。贝瑞的肝癌早筛产品能够使肝癌病人至少提前6-12个月确诊并进行治疗，对于预后生存率提高有重要的临床意义。肝癌发展进程非常快，每3-6个月可能就会增长一倍，因此早筛的临床意义非常重要。

        未来如果肝癌早筛产品推广到大部分肝硬化人群甚至是肝炎病人，价格肯定会降至千元以内。今年商业化落地的定价大概可能定在2000-3000元左右。核磁或加强CT检查的费用在大几百到一千左右。

        临床上肝癌检查项目的开展主要依靠医生对病人的建议，病人的选择权不大，所以产品的推广重点在医生。医生在临床上通常会参考临床指南、院士专家建议、学术会议，因此肝癌早筛产品的推广主要在于临床效果和院士专家医生的认可，并不会考虑自下而上的高性价比模式。

4、肝癌早筛产品的推出对于临床指南是否会有影响？

贝瑞会努力推进肝癌早筛产品对临床指南的改善，指导加强筛查高危人群的医学干预，提高肝癌病人的生存率。目前医生的接受度也非常高，未来商业化落地大规模推广后可能带来的影响较难预见。

5、肝癌早筛产品的推广落地的时间点。

目前商业化落地有几条路径：

1）对于与公司合作的18家临床中心：部分未入组但需要筛查的病人可以直接通过入院检测的方式进行筛查。

2）对于不具备临床试点资质的医院可以采取LDT模式：部分病人不愿意进行核磁检查可以使用贝瑞的产品，并将样本送至院外完成检测。

3）体检中心：设计一个分级产品进行普筛。

今年的商业化目标是希望能够实现收费，预计明年能实现一定规模的营业收入。

6、肺癌早筛项目的进展。

肺癌是最大的癌种，也是非常热门的癌种。

与肝癌相比，肺癌在影像学上的筛查率相对较高，其他的监测手段也较丰富，从基因检测早期筛查的商业化落地来看，贝瑞认为肝癌更重要，临床意义也更重要。

贝瑞目前也在逐步开展肺癌早筛项目的研发，技术模型、前期实验室设计框架、AI算法等等都可以参考肝癌早筛产品，因此前期的研发投入会相对较低。肺癌早筛项目的难点主要在于入组病人标准的选取以及入组病人的依从性，比如肺部有结节的病人或许都可以纳入筛查，但这部分病人的依从性未必够高，另外就是医生和病人对于肺癌早筛产品的接受度，肺癌早筛产品对于已有的筛查手段的替代性仍然需要进一步挖掘。

目前肺癌早筛产品的回顾性实验已经完成，实验结果与肝癌早筛产品差不多，但是前瞻性实验和商业化落地可能会相对推迟，可能会等到肝癌早筛产品的商业化模型成熟后再考虑肺癌的大规模入组。